诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
未来产业原创科技待突破******
近日，预见未来·把握未来——“未来产业展望”活动在京举行。来自战略界、科技界、企业界的专家学者围绕“未来产业——新时代首都高质量发展重要引擎”议题，探讨未来产业的未来可能。
与会者认为，未来产业已初具发展条件，但仍缺乏重大原创性成果，而补齐这块短板需要科技界与企业界的共同努力。
战略家说：
未来产业已初具发展条件
针对未来产业背后的技术逻辑、投资机遇和技术应用场景，中科院科技战略咨询研究院院长潘教峰表示，未来产业发展呈现3个态势。从产业创新方向看，全球主要创新型国家产业布局集中在智能、低碳、健康等前沿方向；从产业转型趋势看，注重未来产业与传统产业融合创新；从产业组织模式看，形成从技术、生产、产品到商业的全产业创新链。
“目前我国未来产业初具发展条件，但同时存在重大原创性成果缺乏，企业对源头技术基础研究投入较少，产业基础能力‘长板’优势亟待培育，科技成果产业转化率、知识产权价值较低等挑战。”潘教峰说。
他表示，未来一个时期是重塑产业竞争优势、推动制造强国建设迈出实质性步伐的关键时期，要通过提升科技创新能力、发展未来产业，挖掘创造更多新兴增长点。
中国宏观经济研究院产业经济研究所创新战略研究室主任姜江表示，未来产业带有明显的阶段性、时效性特征，就我国当前经济形势而言，新能源、人工智能、生物制造、绿色低碳、量子计算等前沿技术及其应用推广衍生的大量新业态新模式新产业，无疑是未来产业的主要构成。与此同时，能够发挥我国龙头平台企业优势、巨大应用场景优势的数字经济、生物经济等，也是我国未来产业当前及未来较长一个时期发展的重要方向。
科学家说：
三大未来产业领域研发机遇可见
一直以来，新一代信息技术、新能源、生物医药被视为最具前景的未来产业。
“今天的数字化就是100年前的电气化，是一个新时代的开始。从电气化到数字化，为我们提供了一个可持续发展的新引擎。尤其是电气化和数字化的融合，将为我们创造很多不同的机会和发展可能性。”中国工程院院士、阿里云创始人王坚说。
对于如何推动新一代信息技术高质量发展，王坚认为，数字化有3个非常重要的技术基石，即互联网、数据、计算。互联网是国家经济社会发展的基础设施，打破传统时空界限；数据是新的生产资料，成为国家、社会和企业的战略资源；计算是新的公共服务，成为国家、社会和企业的能源动力。
对于新能源领域的未来发展，中国工程院院士、生态环境部环境规划院院长王金南认为，气候变化治理将引发一场广泛而深刻的经济社会系统性变革，并促进绿色低碳产业及技术投资快速增长。我国的碳达峰碳中和是国际上排放压力最大、中和降幅最快、转型任务最重、投入成本最高的复杂系统工程。
王金南预判，电气化与智慧电网、光伏和风能发电、氢能、CCUS等负碳技术将成为全球及中国实现碳中和的优先发展领域。这些领域的投资预计占全球及中国应对气候变化总投资的70%以上。
在生物医药领域，中国工程院院士、国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任徐兵河表示，当前抗肿瘤药物研发呈现四大趋势，小分子靶向治疗药物仍为研发主流，免疫治疗药物迅猛增长，细胞/基因治疗方兴未艾，ADC、双抗等新型药物层出不穷。
他认为，中国抗肿瘤创新药研发取得很大进步，但仍面临挑战，如靶点同质化、源头创新储备不足、临床研究能力有待提高等。
企业家说：
加大研发投入，死磕硬核技术
在此次活动上，不少企业人士分享了他们对新技术新产业新业态新模式的预测。
北京能源集团有限责任公司党委书记、董事长姜帆认为，最具成长性的未来产业是新能源产业，现在集中爆发的是新能源汽车产业，下一轮迎来高速发展的将是新能源发电和新能源材料。
北京神州细胞生物技术集团股份公司董事长谢良志认为，生物医药行业可能是永远性的未来产业、朝阳产业。产业发展单靠资本支持远远不够，这既需要重视基础研究，也需要重视产业成果转化和政策扶持，同时在监管上应进一步扩大投入、更具灵活性，最终形成各方密切配合的市场环境。
北京金融控股集团副总经理李岷认为，全要素生产率边际增长点的关键在于数据要素，未来数据最重要的价值在于推动形成经济增长预期，这需要把更多资金资源配置到新兴的数字经济领域。
“未来产业是个永恒主题，有巨大的想象空间。但不管环境、产业技术、政策怎么变化，唯一不变的是企业的内在价值。”启迪之星（北京）投资管理有限公司总经理、主管合伙人刘博说。
小米集团高级副总裁兼手机部总裁曾学忠表示，坚持技术为本，坚定不移加大研发投入，坚持死磕硬核技术创新，坚持打造浓郁的工程师文化，是优秀创新企业必须保有的底色。
“做好未来产业投资，有赖于社会形成尊重企业家精神、增强技术科研人员与商业主动结合的意识、培育和重视创业资本力量的氛围。”洪泰基金创始合伙人、董事长盛希泰说。（倪思洁）
